Мотовилиха исторически является промышленным районом, который развивался как заводской посёлок рядом с чиновничьей Пермью.
Во второй половине XIX века территория Мотовилихи в полицейском отношении была подчинена городу Перми и стала составлять его особую часть. Это было обусловлено стратегическим значением, расположенного там медеплавильного завода. В конце XIX века Мотовилиха считалась заводским посёлком.
В ночь с 12 на 13 июня 1918 года в 6 верстах от Мотовилихи был убит брат последнего российского императора Николая Второго — Великий князь — Михаил Александрович Романов. Летом того же года была предпринята первая попытка влить Мотовилиху в состав города Перми, однако она не была успешной. В декабре 1923 года образован Мотовилихинский район в составе Пермского округа Уральской области.
5 апреля 1926 года на основании постановления Президиума ВЦИК "Об утверждении списка городов Уральской Области", Мотовилиха получила статус города.
14 октября 1927 года Президиум ВЦИК постановил объединить город Пермь и город Мотовилиха в один город Пермь. Но уже в 1931 году из состава Перми выделяют территорию бывшей Мотовилихи, присваивают статус города с названием Молотово. В. М. Молотов в то время был председателем СНК СССР.
Город Молотово самостоятельно просуществовал недолго, до 1938 года. 3 октября 1938 года указом Президиума Верховного Совета СССР "О разделении Свердловской области РСФСР на Пермскую и Свердловскую область" установлено: "Включить в территорию города Перми город Молотов, образовав из него Молотовский район города Перми". В 1940 году сам город Пермь был переименован в Молотов, а район стал официально именоваться "Молотовским районом города Молотов". Вскоре после возвращения 2 октября 1957 года городу Перми исторического названия район был переименован в Мотовилихинский район города Перми.